2020开年红！Cell | 贝勒医学院章冰/西北太平洋国家实验室刘涛等解析子宫内膜癌蛋白质组学图谱

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子宫内膜癌（Endometrial carcinoma，EC）是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，是最常见的女性生殖系统肿瘤之一，每年有接近20万的新发病例，并是导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤（仅次于卵巢癌和宫颈癌）。近些年来在癌症预防和治疗取得不断进展的前提下，EC发病率和死亡率在世界范围内仍然呈上升趋势，更加凸显出针对该疾病的研究和诊疗方法开发的必要性。

此前TCGA (The Cancer Genome Atlas)针对EC的基因组学研究显示可将子宫内膜癌在基因组学层面分为四个亚型，分别为POLE, microsatellite instability（MSI）, copy-number (CNV) low 和CNV-high。但是目前对于基因组层面的改变对下游功能的影响以及EC在多组学层面的研究还不充分。

2020年02月20日，贝勒医学院章冰、西北太平洋国家实验室刘涛以及纽约大学医学院David Fenyo¨和圣路易斯华盛顿大学Li Ding团队在Cell上联合发表题为Proteogenomic Characterization of Endometrial Carcinoma的论文，研究者对来自95名患者的EC样本和正常组织进行了广泛的多组学研究，包括DNA、RNA、蛋白组、及蛋白质翻译后修饰（包括磷酸化和乙酰化）。特别是在蛋白质翻译后修饰方面，该文章首次将大规模乙酰化组学分析纳入研究，更加凸显了酰化修饰在癌症研究中的突出意义。

 Graphical Abstract

该文章在癌症信号转导、调控机制、EMT进程以及免疫治疗等多个方面都提出了新见解，不仅揭示了子宫内膜癌发展过程中的潜在分子机制，还提出了鉴定潜在治疗靶点的新途径，为基础研究和临床应用提供了宝贵的资源和第一手资料。

研究速读

1. 蛋白基因组学研究整体概览

研究者选取了95个子宫内膜癌组织（83个子宫内膜样肿瘤和12个浆液性肿瘤）和49个正常组织（样本策略）进行多组学研究，包括全外显和全基因组测序, RNA测序以及高通量、深度覆盖的蛋白组和翻译后修饰（包括磷酸化和乙酰化）组学分析（组学策略）。肿瘤在基因组层面可分为四个亚型：POLE, MSI, CNV-low (也称子宫内膜样), or CNV-high(也称浆液样) ，其中POLE有7例，MSI 25例，CNV-low 43例，CNV-high 20例。

进一步的分析发现蛋白组和PTM水平的分型与基因组不同，按亚型对蛋白质水平进行功能分析发现，CNV-low亚型的细胞周期蛋白和磷酸化相对下调而细胞转运和代谢蛋白相对上调。相反的是，CNV-high亚型ATM信号通路蛋白的磷酸化相对上调。POLE, MSI和 CNV-high亚型错配修复被抑制，浆液样样品核糖体生物发生上调最显著，这与癌症预后不良密切相关。

图1. 子宫内膜癌EC的分子分型

2.子宫内膜癌的乙酰化研究

近年来，以乙酰化为代表的酰化修饰在癌症中的研究引起了人们越来越多的关注，特别是一些调控乙酰化水平的HDAC抑制剂也已经作为临床药物用于癌症治疗。因此，研究者进一步对子宫内膜癌进行乙酰化修饰组学研究，共鉴定到了322个位点，其中216个位点发生上调，106个位点发生下调，乙酰化蛋白富集的通路参与剪接，RNA运输，蛋白质合成和降解以及代谢途径。组蛋白乙酰化修饰结果显示，BRD3蛋白水平与几个H2B N末端乙酰化位点之间存在正相关，SIRT1，SIRT3，BRD4蛋白水平与H3K27和K36乙酰化水平之间存在负相关。分析结果表明乙酰化修饰在EC中异质性较强，并且一些潜在的突变可能通过组蛋白乙酰化进而影响肿瘤进程。

图2. 子宫内膜癌的乙酰化分析

3. circRNA在EMT调控过程中的潜在作用

此外，作者还对环状RNA（circRNA）进行了分析研究，发现EC中circRNA之间总体呈正相关，但是在其宿主基因之间未观察到这种相关性，表明整体水平上circRNA存在共调控。进一步研究发现QKI（一种circRNA regulator）与35个circRNAs呈正相关，ESRP2与20个circRNAs呈现负相关。同时，作者找到了一种circRNA、miRNAs与QKI之间互相调控的机制并在EMT过程发挥重要功能。

4. 蛋白质组分析对EC免疫治疗方法的指导意义

免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最为引人注目的领域，其包括抗肿瘤疫苗的开发、免疫检查点抑制剂等多个层面。本文的研究结果，对肿瘤免疫治疗也提供了极为有价值的信息。数据分析表明高达78%的肿瘤样品都在蛋白水平上检测到了可作为靶点的neoantigen或是CT antigen，表明了抗肿瘤疫苗在EC中潜在的应用前景。

而在免疫检查点抑制剂方面，过去常用基因水平的肿瘤突变负荷(TMB)作为主要依据，然而最终的疗效还要受到抗原的表达和呈递效率(APM)的影响，而APM则需要在蛋白质水平上检测方能体现出来。通过分析表明，TMB和APM是独立的两条影响免疫检查点抑制剂效果的层面，据此可以将EC肿瘤组织分为4个不同的肿瘤免疫分型(图3)。综合评分表明，在APM水平低的情况下，即便是有高的TMB，也不会有很好的免疫应答。

图3. 蛋白基因组水平的肿瘤免疫分型

综上所述，本篇研究对收集的95个子宫内膜癌组织（83个子宫内膜样肿瘤和12个浆液性肿瘤）进行蛋白基因组学研究，为癌变相关的基本生物学过程提供新见解。蛋白组、磷酸化和乙酰化修饰组学的整合分析进一步鉴定了新的调控机制，还发现了蛋白质水平的抗原表达呈递(APM)同基因水平的肿瘤突变负荷(TMB)同样是影响免疫疗法的关键因素。综上，本文多组学研究揭示了子宫内膜癌发展过程中的潜在分子机制，并提出了鉴定潜在治疗靶点的新途径，为进一步的基础研究和临床应用提供了宝贵的资源。

参考文献：

Yongchao Dou, et al. (2020) Proteogenomic Characterization of Endometrial Carcinoma. Cell.

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